La designación de Santilli, conocido como "Colo", se enmarca en el reordenamiento del Gabinete tras las elecciones. Milei destacó el rol fundamental que tendrá el nuevo ministro en la articulación política necesaria para avanzar con las reformas.
“Tenemos ministro del Interior: bienvenido Colo Santilli”, escribió Milei. “Diego será quien llevará adelante las conversaciones con gobernadores y legisladores para poder articular con el Congreso de la Nación cada uno de los consensos necesarios para las reformas que vienen de cara al futuro”.
Horas antes de su nombramiento, Santilli ya había respaldado públicamente la decisión del presidente Milei de excluir al gobernador de Buenos Aires, Axel Kicillof, del reciente encuentro con los mandatarios provinciales.
En declaraciones televisivas, el ahora ministro criticó a Kicillof por su "doble discurso":
“No votó Boleta Única, no fue al Pacto de Mayo, no adhirió a reincidencia y reiterancia, no adhirió a ley antimafia, ¿Dónde está, por qué tiene ese doble discurso?", cuestionó Santilli, sugiriendo que el gobernador gestiona y vota "todo en contra" de las iniciativas de La Libertad Avanza (LLA).
Santilli es un dirigente con amplia trayectoria en el PRO, partido fundado por el expresidente Mauricio Macri, y fue uno de los primeros cuadros en mostrarse dispuesto a converger con el espacio libertario después de la victoria de Milei en 2023.
La designación de un exhombre del PRO al Gabinete Nacional se anunció poco después de que Macri confirmara que "no lograron ponerse de acuerdo" con Milei en otro tema político, y tras sus críticas a la salida de Guillermo Francos y el nombramiento de Manuel Adorni, a quien señaló de "no tener experiencia".